2025年2月26日，生物醫(yī)藥界因一則定價(jià)公告激起千層浪——全球首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（Mesenchymal Stromal Cells, MSC）療法Ryoncil（瑞昂西爾）單次輸注定價(jià)19.4萬(wàn)美元，一個(gè)療程需要輸注8次，完整療程費(fèi)用突破155萬(wàn)元美元，折合人民幣1100萬(wàn)元以上。這劑"天價(jià)藥"的背后，不只是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的驚人數(shù)字，更是一場(chǎng)歷時(shí)三十載的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞認(rèn)知革命。

1.歷史困局：干細(xì)胞標(biāo)簽下的科學(xué)迷霧

1991年，美國(guó)Case Western Reserve大學(xué)Arnold Caplan教授基于其科學(xué)研究和臨床前試驗(yàn)，杜撰了一個(gè)名詞術(shù)語(yǔ)"間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells, MSC）"[1]，用于描述在間充質(zhì)組織中發(fā)現(xiàn)的一種具有分裂和分化能力的特殊細(xì)胞群，這些細(xì)胞被寄望其在組織再生修復(fù)中展現(xiàn)巨大的潛力[1-2]。

1992年，隨著MSC的發(fā)現(xiàn)，Osiris Pharmaceuticals公司成立，致力于開發(fā)MSC藥物。

2012年，美國(guó)FDA拒絕了Osiris的骨髓來源藥物Prochymal的上市申請(qǐng)。其宣稱的干細(xì)胞修復(fù)機(jī)制與其臨床數(shù)據(jù)脫節(jié)，且缺乏可驗(yàn)證的效力測(cè)定方法支持。這一結(jié)論在Osiris的2012年SEC文件與美國(guó)FDA 2017年細(xì)胞治療指南中均有跡可循。這一失敗揭示了關(guān)鍵問題：缺乏有效的效力測(cè)定、未見明確的作用機(jī)制以及未證實(shí)MSC在體內(nèi)發(fā)揮"干細(xì)胞"的分化能力。

2013年，Mesoblast公司收購(gòu)Prochymal，并將其更名為Ryoncil（Remestemcel-L），其通用名中保留的"-stem-"（干細(xì)胞的"干"）詞綴為接下來艱難的上市之路埋下了伏筆。

2019年5月，Ryoncil首次向美國(guó)FDA提交了NDA申請(qǐng)，但遭到美國(guó)FDA拒絕，主要原因包括單臂試驗(yàn)證據(jù)不足和CMC（化學(xué)、制造和控制）數(shù)據(jù)不足。

2023年8月，Ryoncil二次申報(bào)NDA。雖補(bǔ)充4年生存率數(shù)據(jù)，仍因缺失成人患者對(duì)照試驗(yàn)及CMC缺陷被美國(guó)FDA再次駁回。

這些反復(fù)的失敗暴露了MSC藥物領(lǐng)域的重大缺陷。Ryoncil雖然被標(biāo)記為間充質(zhì)干細(xì)胞，但臨床試驗(yàn)并未證明其分化能力是組織修復(fù)的機(jī)制。相反，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，MSC的治療效果是通過其在歸巢后調(diào)控其所在組織的微環(huán)境實(shí)現(xiàn)的，與干細(xì)胞的作用機(jī)制相悖。因此，MSC的真實(shí)身份在細(xì)胞治療行業(yè)一直模糊不清，被干細(xì)胞的名稱所掩蓋。更為重要的是細(xì)胞治療行業(yè)對(duì)MSC的作用機(jī)理認(rèn)識(shí)模糊，將其當(dāng)作干細(xì)胞使用導(dǎo)致臨床治療效果不穩(wěn)定。

2.科學(xué)突破：從干細(xì)胞到基質(zhì)細(xì)胞的蛻變

2016年Arnold Caplan通過實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察，糾正了他之前對(duì)MSC的定義，將其重新定義為"間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞"（mesenchymal stromal cell，MSC）或"藥用信號(hào)細(xì)胞"(medicinal signaling cell，MSC)[3]。這一重新定義對(duì)MSC的治療應(yīng)用至關(guān)重要，然而，當(dāng)時(shí)仍缺乏區(qū)分MSC與干細(xì)胞的特異性標(biāo)志，導(dǎo)致MSC繼續(xù)被誤標(biāo)為干細(xì)胞。

2022年8月，天士力干細(xì)胞研發(fā)團(tuán)隊(duì)的閆凱境博士等在《iSCIENCE》雜志發(fā)表了題為"Transcriptomic heterogeneity of cultured ADSCs corresponds to embolic risk in the host"的論文[4]。該研究首次使用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)結(jié)合AI分析，系統(tǒng)深入地分析了MSC的單細(xì)胞水平轉(zhuǎn)錄組特征。結(jié)果表明，MSC是基質(zhì)細(xì)胞而非干細(xì)胞，即使來自同一供體的同一組織，MSC也是有異質(zhì)性的。而異質(zhì)性正是風(fēng)險(xiǎn)不可控和療效不一致的根本原因。

2025年2月，閆凱境博士等在《Heliyon》雜志發(fā)表題為"Unveiling distinctions between mesenchymal stromal cells and stem cells by single-cell transcriptomic analysis"的論文[5]。這是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究。通過單細(xì)胞RNA測(cè)序和擬時(shí)間軌跡分析，研究團(tuán)隊(duì)揭示了MSC和干細(xì)胞之間的根本區(qū)別。這些區(qū)別不僅明確區(qū)分了MSC與干細(xì)胞，還為MSC的身份鑒定提供了明確的生物標(biāo)志物，為MSC產(chǎn)品建立了制備標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)研究為MSC療法的推進(jìn)掃清了障礙。

3.監(jiān)管突圍：MSC的歷史轉(zhuǎn)折點(diǎn)

2024年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了由閆凱境博士帶領(lǐng)的天士力干細(xì)胞研發(fā)團(tuán)隊(duì)提交的全球首個(gè)明確稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）療法的臨床試驗(yàn)[6]，標(biāo)志著從混淆的干細(xì)胞療法向真正的MSC療法的轉(zhuǎn)變。這引發(fā)了細(xì)胞治療監(jiān)管的一系列連鎖反應(yīng)。

2024年12月，緊隨全球首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞IND的批準(zhǔn)，美國(guó)FDA立即批準(zhǔn)了Ryoncil間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法上市[7]——這標(biāo)志著世界上第一個(gè)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。

2025年3月，中國(guó)CDE批準(zhǔn)了天士力干細(xì)胞研發(fā)團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)的中國(guó)首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的臨床試驗(yàn)[8]，標(biāo)志著間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法的持續(xù)進(jìn)步和廣泛認(rèn)可。

天價(jià)邏輯——為科學(xué)認(rèn)知買單

當(dāng)Ryoncil的定價(jià)刷新公眾對(duì)"天價(jià)藥"的常規(guī)想象時(shí)，人們或許未曾意識(shí)到：這張賬單中真正昂貴的并非那袋懸浮的細(xì)胞，而是人類跨越三十年認(rèn)知鴻溝的代價(jià)。

從"干細(xì)胞"到"基質(zhì)細(xì)胞"的轉(zhuǎn)變，是整個(gè)行業(yè)對(duì)MSC本質(zhì)的重新解碼。那些投入到"干細(xì)胞"概念中的研發(fā)成本、那些因機(jī)制模糊而折戟的臨床試驗(yàn)、那些因安全風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)的監(jiān)管挑戰(zhàn)——所有這些沉沒成本，共同造就了"天價(jià)"的誕生。

在這場(chǎng)革命中，Ryoncil價(jià)格公布反應(yīng)的不僅是首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞即將走入市場(chǎng)，更是這場(chǎng)來之不易的科學(xué)認(rèn)知路程。

參考資料

[1]Caplan AI. Mesenchymal stem cells. J Orthop Res. 1991 Sep;9(5):641-50.

[2]Caplan AI. Bone development and repair[J]. Bioessays, 1987, 6(4): 171-175.

[3]Caplan AI. MSCs: The Sentinel and Safe-Guards of Injury. J Cell Physiol. 2016 Jul;231(7):1413-6.

[4]Yan K, Zhang J, Yin W, Harding JN, Ma F, Wu D, Deng H, Han P, Li R, Peng H, Song X, Kang YJ. Transcriptomic heterogeneity of cultured ADSCs corresponds to embolic risk in the host. iScience. 2022 Aug 4;25(8):104822.

[5]Yan K, Ma F, Song X, Wang H, Liu P, Zhang J, Jin X, Han P, Zuo X, Kang YJ. Unveiling distinctions between mesenchymal stromal cells and stem cells by single-cell transcriptomic analysis. Heliyon. 2025 Feb 8;11(4):e42311.

[6]FDA Investigational New Drug Application : NO.30788

[7]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-mesenchymal-stromal-cell-therapy-treat-steroid-refractory-acute-graft-versus-host

[8]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理號(hào)：CXSL2400882